Кетамин: новый взгляд на терапевтические возможности

И.В. Доровских, Т.А. Павлова, Ю.М. Шайдеггер

Современная терапия психических расстройств. 2016 – N 3. – С. 8C15 DOI 10.21265/PSYPH.2016.38.3557

РЕЗЮМЕ

Настоящая статья представляет собой обзор доказательных исследований, проведенных за последние 15 лет, доступ к которым получен через базы данных PubMed и Medline, посвященных новым возможностям известного анестетика короткого действия – кетамина – вне заявленных показаний. Он, будучи антагонистом NMDA-рецепторов, активируя глутаматергическую передачу, оказывает антидепрессивное действие. Одно внутривенное вливание 0,5 мг/кг кетамина в течение 40 мин может давать быстрый антидепрессивный эффект как при биполярной, так и при монополярной резистентной депрессии, особенно с высоким суицидальным риском. Также доказана эффективность применения кетамина при обсессивно-компульсивном и посттравматическом расстройствах. Исследованы внутримышечный, пероральный и интраназальный способы его применения. Кетамин, вероятно, может служить терапевтической альтернативой для некоторых больных с терапевтически резистентной депрессией,   за исключением пациентов с политоксикоманией или психозом в анамнезе.

Текст статьи

Кетамин является лицензированным медицинским препаратом и широко применяется как анесте- зирующее и обезболивающее средство короткого действия в течение более чем 40 лет. В России кета- мин с 1998 г. включен в Список наркотических и пси- хотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых уста- навливаются меры контроля в соответствии с зако- нодательством РФ и международными договорами РФ (список II). Исследования кетамина как препарата для лечения алкоголизма и наркотической зависимо- сти в СССР велись с середины 1980-х годов вплоть до ужесточения законодательства в отношении его медицинского использования. Опыт применения ке- тамина в клинике психиатрии Военно-медицинской академии в конце 1980-х годов для купирования опи- атной абстиненции оказался негативным из-за необ- ходимости применения анестетических доз препа- рата, вызывающих психотомиметические эффекты, и формирования перекрестной зависимости с после- дующим немедицинским применением кетамина па- циентами-наркоманами. Вместе с тем в порядке кли- нического наблюдения авторами статьи отмечено, что применение кетамина для краткосрочной анесте- зии при электросудорожной терапии (ЭСТ), исполь- зуемой при лечении депрессий, выгодно отличается от применения других анестетиков, например, про- пофола (прежде всего благодаря снижению числа импульсов, необходимых для достижения судорож- ного припадка, большей его длительности, более бы- строго выхода из наркоза и, самое интересное, улуч- шению психического состояния у ряда пациентов уже после первого, реже второго, сеанса ЭСТ).

Полтора десятилетия назад в научной литературе впервые появились сообщения о кетамине как о ле- карственном средстве, обладающем терапевтичес- ким воздействием при депрессиях [11]. Антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA-R) давно счи- тались вовлеченными в патофизиологию депрессии и связанными с механизмом действия  антидепрессантов (AД) [2, 6, 48]. В субанестетической дозе ке- тамин действует как антагонист NMDA-рецепторов и активирует возбуждающую глутаматергическую ней- ропередачу, тогда как большинство традиционных АД влияют на моноаминовые системы мозга [6, 55]. Еще одним предполагаемым механизмом антидепрессив- ного действия кетамина является активация синап- тической пластичности путем усиления трансляции и секреции мозгового нейротрофического фактора (BDNF), а также ингибирования гликогенсинтаткина- зы-3 (GSK-3) [3, 10, 12]. Кроме того, эксперименты на животных позволяют предположить, что ингибирова- ние GSK-3 в гиппокампе и префронтальной коре спо- собствует быстрому антидепрессивному эффекту [10, 12]. Известно, что нейротрофический фактор связан с эффектом классических антидепрессантов, однако их опосредованное действие на синаптическую пла- стичность развивается в течение нескольких недель [7]. При применении кетамина подобные изменения происходят в течение нескольких часов с момента введения препарата [27]. Не все пациенты реагируют на попытку терапии одним из традиционных антиде- прессантов, а некоторые и вовсе не показывают ка- кой-либо значительной положительной терапевтиче- ской динамики даже после замены антидепрессанта или использования комбинации препаратов [1, 5, 54].

Одно из первых исследований, в котором рассматривались антидепрессивные свойства кета- мина, вызвало большой исследовательский интерес, так как стало основой для разработки новых видов лечения пациентов с депрессивными расстройства- ми, которые ранее не реагировали на фармакотера- пию [11]. Оно продемонстрировало быстрый антиде- прессивный эффект кетамина у пациентов с большим депрессивным эпизодом. Позднее были проведены пять рандомизированных контролируемых иссле- дований (РКИ), подтвердивших, что однократное внутривенное вливание кетамина (0,5 мг/кг), прово- дившееся в течение 40 мин, может давать быстрый антидепрессивный эффект как при биполярной депрессии, так и при монополярной резистентной де- прессии [20, 41, 56, 57, 58]. Общая доля положитель- но ответивших на терапию через 72 ч составляла, 29 % (по сравнению с 7 % при применении плацебо) [9]. В сравнительном исследовании кетамина и ми- дазолама число пациентов, положительно отреаги- ровавших на непосредственное введение единичной дозы этих препаратов, составляло 60 и 21,5 % со- ответственно, а положительный эффект, сохраняв- шийся в период от 3 до 7 дней с момента введения, наблюдался у 46 и 17,5 % пациентов соответственно [41]. Продолжительность антидепрессивного эффек- та варьировалась в диапазоне от нескольких часов до нескольких недель, а у большинства пациентов наступало повторное обострение симптоматики. Безопасность и эффективность применения повтор- ных вливаний для поддержания стабильного эффекта исследовались у пациентов, которые изначально по- ложительно ответили на однократное введение кета- мина [8]. В течение двух недель группе из девяти па- циентов с терапевтически резистентной депрессией (ТРД) без лекарственной терапии делали 6 вливаний кетамина, что привело к возвращению симптомати- ки в среднем через 19 дней у восьми пациентов, а у одного пациента положительная динамика сохраня- лась в течение трех месяцев. Это было существенно дольше, чем в исследованиях, при которых исполь- зовались единичные вливания. Murrough et al. [41] применяли такой же метод терапии, но в большей группе из 24 пациентов с ТРД. При этом также отме- чался увеличенный период положительной реакции на терапию, длившийся в среднем 18 дней.

Повторные РКИ проводились только у больных  с ТРД, включая тех, кто не отреагировал на ЭСТ [33]. И снова внутривенно вводимый кетамин оказывал быстрое, но скоропроходящее антидепрессивное воздействие. Эти данные вызвали ряд вопросов. Во- первых, как можно поддерживать антидепрессивный эффект кетамина, поскольку во всех исследованиях воздействие кетамина достигало максимума через 24 ч после вливания и длилось у большинства паци- ентов максимум несколько недель? Во-вторых, яв- ляются ли другие способы применения, кроме вну- тривенного, такими же эффективными? В-третьих, можно ли предсказать эффективность применения кетамина у конкретного больного? В-четвертых, может ли применение кетамина оказаться полез- ным для больных с высоким суицидальным риском? И, наконец, возникал вопрос о возможности исполь- зовании кетамина для анестезии при ЭСТ.

Быстрый эффект кетамина как антидепрессанта в настоящее время подтверждается в ряде исследо- ваний. Большинство исследований включали паци- ентов, считавшихся резистентными к известным ан- тидепрессантам. Цель применения кетамина при ТРД в перечисленных ниже исследованиях состояла в том, чтобы создать новый метод лечения. Кетамин обычно вводят в растворе виноградной кислоты. В некоторых случаях пациентам давали только S-энантиомер как более эффективный [13, 17, 46]. В большинстве ис- следований использовали дозу в 0,5 мг/кг, вводившу- юся внутривенно в течение 40–60 мин. Два пациента получали кетамин в дозе 0,27–0,30 мг/кг за 1 ч в тече- ние пяти дней [16]. Еще два пациента получали кетамин в дозе 0,5–1,0 мг/кг внутримышечно [23]. Число введений кетамина варьировалось от 1 до 3 (в зави- симости от случая) или 6 для удержания эффекта (со- ответственно с планом исследования).

Антидепрессивный эффект кетамина оценивался через 24 ч после вливания (острая реакция) и через 72 ч после вливания (длительная реакция) в каждом исследовании. Положительной реакцией считалось уменьшение тяжести депрессии на 50 % или выше. Через 72 ч после вливания доля положительно отве- чающих на кетамин варьировалась от 14 до 70 % [11, 20, 56, 57, 58].

Lally et al. [30] сообщают, что у 78 % пациентов с депрессией после однократного внутривенного вливания кетамина наблюдалась значительная ре- дукция ангедонии в течение 4 ч после инфузии. Опи- раясь на данные о нарушениях в мозговой системе вознаграждения, с которыми связаны депрессия, суицидальность и ангедония, можно предположить, что кетамин влияет на эти нейронные цепи, включа- ющие участки дорсальной части передней поясной коры, орбитофронтальной коры, гиппокамп и ба- зальные ганглии [18, 31, 38]. Нейровизуализацион- ные исследования, в том числе функциональная МРТ головного мозга, показали, что субанастетические дозы кетамина вызывают усиление нейрональной ак- тивности в области префронтальной коры, передней поясной коры и задней части поясной извилины, в то же время происходит снижение активности нейронов в области вентромедиальной префронтальной коры, орбитальной лобной коры и субгенуальной передней поясной коры [4].

В нескольких исследованиях систематически отслеживали пациентов через 72 ч после вливания кетамина. Неясно, почему у многих пациентов, де- монстрирующих лечебный эффект через 24 ч после введения кетамина, развивается рецидив менее чем через 48 ч, другие же удерживают лечебный эффект в течение нескольких недель. Выявление клинических предикторов раннего рецидива и лечебного эффекта должно быть в центре внимания последующих иссле- дований.

В работах, в которых делались попытки поддерживать эффект кетамина после применения одной дозы, использовался рилузол. Ранее предполагалось, что рилузол обладает потенциальными анти- депрессивными свойствами [53, 59, 60]. В одном исследовании он назначался перорально только па- циентам с лечебным эффектом кетамина [34], в дру- гом исследовании – всем пациентам с рекуррентной депрессией через 4–6 ч после внутривенного влива- ния кетамина [25]. К сожалению, в обоих исследо- ваниях рилузол оказался неспособным обеспечить какое-либо преимущество по сравнению с плацебо в поддержании лечебного эффекта после использо- вания единичной дозы кетамина.

Существует ограниченное количество сообщений об исследованиях повторного использования кетамина, однако одно из таких недавних открытых исследований включало до шести внутривенных вливаний кетамина в дозе 0,5 мг/кг три раза в неделю в течение 12 дней у 24 больных с ТРД. Общая доля пациентов с терапевтическим ответом в конце исследования (в среднем через 18 дней после последней инъекции кетамина) составляла 70,8 %. У одной трети участников отмечалось повышение систолического давления и/или сердцебиение, ко- торые обычно исчезали в течение 4 ч после каждого введения препарата и были слабо выраженными [40]. В работе P. R. Diamond et al. [19] 28 пациентов с моно- и биполярной ТРД в течение трех недель получали 3–6 вливаний кетамина (0,5 мг/кг в течение 40 мин). Восемь (29 %) пациентов положительно ответили на терапию, из них у четырех наблюдалась ремиссия. Только трое больных (11 %) положительно ответили в течение 6 ч после одного вливания. Продолжитель- ность терапевтического эффекта после последнего вливания составляла в среднем 70 дней (от 25 до 168 дней). Терапия была досрочно завершена в двух случаях (7 %) из-за острой нежелательной реакции во время вливания и в пяти случаях (18 %) из-за от- сутствия эффекта и нарастающей тревоги.

Два исследования были посвящены изучению де- прессивных пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР), получавших препараты лития или вальпроаты [20, 58]; эти пациенты оказались бо- лее резистентны к действию кетамина, чем больные рекуррентным депрессивным расстройством (РДР). Тем не менее, учитывая ограниченный выбор вариан- тов лечения биполярной депрессии, кетамин следует рассматривать как возможную опцию.

В исследовании G.Fond et al. [22] действие кета- мина (без применения ЭСТ) изучалось у 192 пациен- тов с РДР и 34 пациентов с биполярной депрессией. Эффективность кетамина была подтверждена как при РДР (р < 0,01), так и при БАР (р < 0,05) незави- симо от приема медикаментозного лечения. Еще четыре исследования проводились с использова- нием ЭСТ. В них были включены 103 пациента с РДР и 15 с БАР. В целом симптомы депрессии значитель- но редуцировались у 58 пациентов, получавших кета- мин для индукции анестезии ЭСТ (SMD = –0,56; 95 % ДИ –1,10, –0,02; р = 0,04; I2 = 52,4 %). Продолжитель

ность эффекта кетамина была оценена только в двух из этих исследований, при этом эффект сохранялся в течение двух-трех дней. В трех из четырех иссле- дований было выявлено значительное уменьшение суицидальных мыслей. Интересно, что в других ра- ботах кетамин также обнаружил потенциальную воз- можность быстро уменьшать суицидальную направ- ленность мышления [21, 31, 49, 58]. В большинстве исследований использовалось внутривенное введе- ние 0,5 мг/кг кетамина. В целом препарат хорошо пе- реносился, отмечено лишь транзиторное повышение артериального давления.

В последние годы ряд исследований затронул возможность применения кетамина при обсес- сивно-компульсивном    расстройстве    (ОКР).  Так, C.I. Rodriguez et al. [51] исследовали пациентов с ОКР, не принимавших каких-либо лекарственных препара- тов и получавших кетамин в дозе 0,5 мг/кг внутривен- но в течение 40 мин. Кетамин оказал быстрый эффект при навязчивостях, который поддерживался после- дующими вливаниями с периодичностью 1 раз в не- делю [51]. Впоследствии M.H. Bloch et al. [14] прове- ли изучение действия кетамина у десяти пациентов с ОКР, в результате чего установлено небольшое, но статистически существенное улучшение в редукции симптомов ОКР [14]. Однако большинство участни- ков в этом исследовании дополнительно получали психофармакотерапию.

C.I. Rodriguez et al. [52] провели рандомизирован- ное контролируемое двойное слепое исследование у пятнадцати больных с почти постоянными навязчи- выми идеями, не получающих терапию [52]. Исключа- лись пациенты с диагнозами РДР, БАР, психотически- ми состояниями, нарушениями пищевого поведения, зависимостью от психоактивных веществ (включая никотин), а также имеющие родство первой степени с больными шизофренией. Участникам делали два последовательных внутривенных вливания с интер- валом в 7 дней: первое – односолевым раствором в качестве плацебо либо кетамином (0,5 мг/кг), вто- рое – кетамином в той же дозе для всех участников. При этом использование кетамина либо плацебо при первом вливании определялось случайным образом для каждого участника. Половина участников, полу- чивших кетамин во время первого вливания, пока- зали быстрое сокращение навязчивых идей уже во время процедуры по сравнению с участниками, пер- вично получившими плацебо, а развившийся у них положительный эффект сохранялся в течение семи дней. Однако у другой половины участников, пер- вично получивших кетамин, терапевтический ответ развился лишь при его повторном вливании спустя неделю. Это первое РКИ, продемонстрировавшее, что препарат, затрагивающий глутаматную передачу нервного импульса, может уменьшить симптомы ОКР без применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

В последнее время накоплены доказательства важной роли глутамата в патофизиологии посттрав- матических стрессовых расстройств (ПТСР), в част- ности, в возникновении чувства тревоги и формиро- вании психотравмирующих воспоминаний [42, 50]. Учитывая это, M.K. Parides et. al. [45] провели РКИ у 41 пациента с хроническим ПТСР [45]. В качестве препарата для группы сравнения был выбран мида- золам, поскольку его фармакокинетические пара- метры и не всегда прогнозируемые поведенческие эффекты во многом аналогичны эффекту кетамина. В ходе процедуры пациентам проводили внутривен- ное вливание кетамина гидрохлорида в дозе 0,5 мг/кг или мидазолама в дозе 0,045 мг/кг в течение 40 мин. Выбор первого препарата происходил случайным образом, а второе вливание проводилось через не- делю (кетамин, затем спустя 7 дней мидазолам либо мидазолам и через 7 дней кетамин). Эффекты оце- нивались через 24 ч (день 1) после вливания (прежде чем пациенты покидали стационар), 48 ч (день 2) по- сле вливания, 72 ч (день 3) после вливания и 7 дней (день 7) после вливания. Введение кетамина приво- дило к быстрой редукции симптомов ПТСР; данный эффект часто сохранялся дольше, чем 24 ч. Симпто- мы в течение 14 дней редуцировались у семи пациен- тов, получивших первое вливание кетамина, и у одно- го пациента, первично получившего мидазолам. Эти данные доказывают, что модуляция NMDA-рецепто- ров приводит к быстрому клиническому улучшению в отношении основных симптомов ПТСР.

Несмотря на разумное соотношение «риск – ле- чебный эффект», существуют недостатки продолжительной терапии кетамином, такие как необхо- димость пребывания пациента в стационаре для последующих введений препарата до нескольких раз в неделю, а также возможное формирование лекар- ственной зависимости, что, по мнению отечествен- ных авторов, позволяет рассматривать кетамин глав- ным образом как препарат ургентной помощи [4]. Одним из методов решения данных проблем может стать назначение пациентам после одной вводимой дозы кетамина моноаминергического антидепрес- санта или нормотимика [9]. Даже если у пациентов ранее не наблюдалось терапевтической реакции на эти препараты, их назначение в дальнейшем все же может помочь поддержать быстрый положительный эффект кетамина [9].

Еще одним вариантом терапии, вероятно, яв- ляется создание альтернативных путей введения кетамина. Легче всего применять его перорально, что особенно важно при поддерживающем лечении. Однако в настоящее время такое введение не рас- сматривается как вариант лечения из-за отсутствия лекарственных форм препарата c хорошей всасы- ваемостью в ЖКТ и созданием стабильной концен- трации в крови, в отличие от интраназального при- менения, которое доказало свою эффективность при резистентных хронических болях у пациентов  в дозе, сравнимой с той, что используют для внутри- венного введения [15, 39]. В последнее время было предложено также внутримышечное применение ке- тамина [23].

Все формы введения кетамина имеют свои потенциальные  недостатки.  При  внутримышечной, а особенно при пероральной и интраназальной формах введения биодоступность кетамина от- носительно низкая [39]. Следовательно, хотя эти альтернативные методы введения могут помочь в поддержании быстрой реакции на внутривенное вливание кетамина, они могут не дать такого же хо- рошего эффекта, как при первичном внутривенном введении. Напротив, высокая биодоступность вну- тривенно вводимого кетамина может по меньшей мере частично объяснить, почему все проведенные исследования показали быстрое антидепрессивное действие. В более ранних исследованиях по моно- аминергическим антидепрессантам также предпо- лагалось, что развитие антидепрессивного эффек- та может быть более быстрым при их внутривенном применении [37].

Прежде чем назначать кетамин любому пациен- ту с депрессией, необходимо оценить вероятность того, насколько вмешательство будет эффективным. Например, наследственная отягощенность алкого- лизмом может увеличить вероятность антидепрес- сивного эффекта через 4 ч после применения ке- тамина у 18–67 % больных [47], а предварительное проведение ЭСТ может привести к снижению эффек- тивности кетамина [26]. Влияние других клинических факторов, таких как тревога, черепно-мозговая трав- ма или сопутствующие расстройства личности, также заслуживают внимания.

Одним из наиболее многообещающих свойств ке- тамина является то, что даже у резистентных к ЭСТ пациентов может быть достигнут положительный эф- фект [26, 57]. Напротив, неизвестно, могут ли получить пользу от ЭCT пациенты, которые не реагируют положительно на внутривенно вводимые субанесте- тические дозы кетамина.

Отчет об одном случае подробно описывает па- циента с РДР, который получал кетаминовую ане- стезию во время ЭСТ и обнаружил устойчивую ре- дукцию депрессивной симптоматики после одного сеанса [24]. Это было необычно, поскольку ЭСТ, как правило, требует проведения по меньшей мере ше- сти сеансов, и к тому же пациент не показал такой быстрой положительной реакции после предыдуще- го сеанса ЭСТ с применением другого анестетика. Еще два неконтролируемых клинических исследо- вания показали, что при ЭСТ депрессивная симпто- матика редуцируется быстрее, если пациентам вво- дить кетамин, чем при применении пропофола или тиопентала [28, 44]. Кетамин может снижать судо- рожный порог и увеличивать продолжительность су- дорожного синдрома [29].

Известно, что кетамин может оказывать нега- тивное воздействие на когнитивные функции [43], описан когнитивный дефицит при применении его   в высокой дозе, в частности, при сформированной кетаминовой зависимости [36]. Более того, у лиц, принимающих кетамин в больших дозах как наркотик, обнаруживается долгосрочный дефицит семантичес- кой и эпизодической памяти, который продолжается и после прекращения приема наркотика [36]. Эти результаты потенциально важны для обсуждения по- вторного назначения кетамина и подвергают сомне- нию целесообразность использования кетамина как варианта терапии ТРД.

Вероятно, при введении повторных доз кетамина интраназальное и внутримышечное применение мо- жет быть более оправданным, чем внутримышечное применение [8]. Пероральное применение кетамина можно считать подходящим для поддерживающего лечения в случаях, когда пациенты демонстрируют положительную реакцию на начальную дозу внутри- венно вводимого кетамина.

Относительно того, какие пациенты могут по- лучить максимальный лечебный эффект кетамина, данные у суицидальных больных [21, 49] и пациен- тов, получавших ЭСТ [28, 44], особенно интересны. Пациенты с суицидальными мыслями могут получать кетамин в условиях пунктов первой помощи, ЭСТ же издавна считалась последним вариантом терапии для пациентов с ТРД, во многом из-за когнитивных побочных эффектов. Кетамин ускоряет наступление антидепрессивного эффекта ЭСТ [28, 44]. Важно, что кетамин по сравнению с ЭСТ в меньшей мере воз- действует на когнитивные функции [32].

Для обеспечения адекватного наблюдения за жизненными функциями и контроля рисков все ис- следования должны проводиться в тесном сотрудни- честве с анестезиологами, и пациента необходимо наблюдать в стационаре по меньшей мере сутки по- сле вливания кетамина. Так как у некоторых больных наблюдались кратковременные эпизоды гипер- или гипотензии, тахикардия или брадикардия [8], не ре- комендуется применять кетамин вне больничных ус- ловий или даже в больнице, если у клиницистов нет соответствующей подготовки к купированию этих осложнений. Пациенты должны подписывать форму об информированном согласии на использование ке- тамина «вне зарегистрированных показаний».

Не считая вышеперечисленных условий, кетамин в основном хорошо переносим. При применении подготовленными клиницистами в соответствующих условиях он, вероятно, может служить терапевтичес- кой альтернативой у некоторых больных с ТРД, за исключением пациентов с политоксикоманией или психозом в анамнезе [36]. Необходимы дальнейшие исследования длительного воздействия кетамина как антидепрессанта. Даже если внутривенно вводи- мый кетамин не станет реальным вариантом терапии для лечения ТРД, включая усиление эффекта ЭСТ, проведенные РКИ и будущие работы, возможно, по- могут в разработке новых антидепрессантов с глута- матергическим механизмом действия.

 

ЛИТЕРАТУРА                                                          REFERENCES

 

  1. Алфимов П.В., Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Современные методы преодоления терапевтической резистентности при рекуррентной депрессии // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина – клинической практике) / Под ред. С.Н. Мосолова. – М.: СоциальноCполитическая мысль, С. 438–473.
  2. Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина –клинической практике) / Под ред. С.Н.Мосолова. – М.: Социально-политическая мысль, 2012. – С. 285–286.
  1. Кучменко Д.Н., Козловский В.Л. Фармакодинамика кетамина как свойство атипичного антидепрессанта (обзор) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. – 2013. – № 4. – С. 20–25.
  1. Кучменко Д.Н., Козловский В.Л. Кетамин – атипичный антидепрессант или средствоургентной психотропной терапии? // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. – 2014. – № 1. – С. 3–9.
  1. Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г. Терапевтически резистентные депрессии.– СПб.: Береста,
  2. – 448 с.
  3. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. – СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995. – С. 21–28.
  4. Мосолов С.Н. Современные биологические гипотезы рекуррентной депрессии(обзор) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2012. – Т. 112,№ 11–2. – С. 29–40.
  1. Aan het Rot M., Collins K.A., Murrough J.W., Perez A.M., Reich D.L., Charney D.S. et al. Safety and Efficacy of RepeatedCdose Intravenous Ketamine for TreatmentCresistant DeC pression // Biol – 2010. – Vol. 67. – P. 139–145.
  2. Aan het Rot , Zarate C.A. Jr., Charney D.S. et al. Ketamine for Depression: Where DoWe Go from Here? // Biol Psychiatry. – 2012. – Vol. 72. – P. 537–547.
  1. Autry E., Adachi M., Nosyreva E., Na E.S., Los M.F., Cheng P.F. et. al. NMDA Receptor Blockade at Rest Triggers Rapid Behavioural Antidepressant Responses // Nature. – 2011. – Vol. 475. – P. 91–95.
  2. Berman M., Cappiello A., Anand A., Oren D.A., Heninger G.R., Charney D.S. et al. Antidepressant Effects of Ketamine in Depressed Patients // Biol Psychiatry. – 2000. – Vol. 47. – P. 351–354.
  1. Beurel , Song L., Jope R.S. Inhibition of Glycogen Synthase KinaseC3 is Necessary for the Rapid Antidepressant Effect of Ketamine in Mice // Mol Psychiatry. – 2011. – Vol. 26. – P. 1068–1070.
  1. Bjerre , Fontenay C. Ketamin Ved Melankolsk Depression // Ugeskr Lager. – 2010. –Vol. 172. – P. 460–461.
  1. Bloch M.H., Wasylink S., LanderosCWeisenberger A., Panza K.E., Billingslea E., Leckman J.F. et al. Effects of Ketamine in TreatmentCrefractory ObsessiveCCompulsive Disorder // Biol – 2012. – Vol. 72. – P. 964–970.
  2. Carr B., Goudas L.C., Denman W.T., Brookoff D., Staats P.S., Brennen L. et al. Safety and Efficacy of Intranasal Ketamine for the treatment of Breakthrough Pain in Patients with Chronic Pain: a Randomized, DoubleCblind, PlaceboCcontrolled, Crossover Study // Pain. – 2004. – Vol. 108. – P. 17–27.
  1. Correll E., Futter G.E. Two Case Studies of Patients with Major Depressive Disorder GivenLowCdose (subanesthetic) Ketamine Infusions // Pain Med. – 2006. – Vol. 7. – P. 92–95.
  1. Denk M.C., Rewerts C., Holsboer F., ErhardtCLehmann A., Turck C.W. Monitoring Ketamine Treatment Response in a Depressed Patient via Peripheral Mammalian Target of RapamyC cin Activation // Am J – 2011. – Vol. 68. – P. 751–752.
  2. DeWilde E., Levitch C.F., Murrough J.W. et al. The promise of Ketamine for Treatment resistant Depression: Current Evidence and Future Directions // Ann NY Acad Sci. – 2015. – Vol. 1345. – P. 47–58.
  1. Diamond R. et al. Ketamine Infusions for Treatment Resistant Depression: a Series of Patients Treated Weekly or Twice Weekly in an ECT Clinic // J PsychopharmacolC ogy. – April 2014.
  1. DiazGranados , Ibrahim L., Brutsche N.E., Newberg A., Kronstein P., Khalife S., et al. A Randomized addCon Trial of an NCmethylCDCaspartate Antagonist in TreatmentCresisC tant Bipolar Depression // Arch Gen Psychiatry. – 2010. – Vol. 67. – P. 793–802.
  1. DiazGranados N., Ibrahim L.A., Brutsche N.E., Ameli R., Henter I.D., Luckenbaugh D.A. et Rapid Resolution of Suicidal Ideation after a Single Infusion of an NCmethylCDCaspartate Antagonist in Patients with TreatmentCresistant Major Depressive Disorder // J Clin PsyC chiatry. – 2010. – Vol. 71. – P. 1605–1611.
  1. Fond et. al. Ketamine administration in depressive disorders: A systematic review and metaCanalysis // J Psychopharmacology. – July 2014.
  1. Glue , Gulati A., Le Nedelec M., Duffull S. DoseC and ExposureCresponse to Ketamine in Depression // Biol Psychiatry. – 2011. – Vol. 70. – P. 9–12.
  2. Goforth H.W., Holsinger T. Rapid Relief of Severe Major Depressive Disorder by Use of Preoperative Ketamine and Electroconvulsive Therapy // J – 2007. – Vol. 23. – P. 23–25.
  3. Ibrahim , DiazGranados N., FrancoCChaves J., Brutsche N., Henter I.D., Kronstein P. et
  4. Course of Improvement in Depressive Symptoms to a Single Intravenous Infusion of Ketamine vs AddCon Riluzole: Results from a 4Cweek, DoubleCblind, PlaceboCcontrolled Study // Neuropsychopharmacology. – 2012. – Vol. 37. – P. 1526–1533.
  1. Kavalali T., Monteggia L.M. How Does Ketamine Elicit a Rapid Antidepressant ReC

sponse? // Curr Opin Pharmacol. – 2015. – Vol. 20. – P. 35–39.

  1. Kranaster L., KammererCCiernioch J., Hoyer C., Sartorius A. Clinically Favourable Effects of Ketamine as an Anaesthetic for Electroconvulsive Therapy: A Retrospective Study // Eur Arch Psychiatry Clin – 2011. – Vol. 261. – P. 575–582.
  2. Krystal D., Weiner R.D., Dean M.D., Lindahl V.H., Tramontozzi L.A 3rd, Falcone G. et al.

Comparison of Seizure Duration, Ictal EEG, and Cognitive Effects of Ketamine and MethoC hexital Anesthesia with ECT // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. – 2003. – Vol. 15. – P. 27–34.

  1. Lally , Nugent A.C., Luckenbaugh D.A. et al. Neural Correlates of Change in Major DepresC

sive Disorder Anhedonia Following OpenClabel Ketamine // J Psychopharmacol. – 2015. – Vol. 29. – P. 596–607.

  1. Lee , Syeda K., Maruschak N.A. et al. A New Perspective on the AntiCSuicide Effects

with Ketamine Treatment: A Precognitive Effect // J Clin Psychopharmacol. – 2016. – Vol. 36. – P. 50–56.

  1. Loo C., Sainsbury , Martin D., MacPherson R. Synergistic Antidepressant Effects with

Ketamine and ECT // J ECT. – 2009. – Vol. 25. – P. 150.

  1. Maeng , Zarate C.A. Jr., Du J., Schloesser R.J., McCammon J., Chen G. et. al. Cellular Mechanisms Underlying the Antidepressant Effects of Ketamine: Role of AlphaCaminoC 3ChydroxyC5CmethylisoxazoleC4Cpropionic Acid Receptors // Biol Psychiatry. – 2008. – Vol. 63. – P. 349–352.
  2. Mathew J, Murrough J.W., Aan het Rot M., Collins K.A., Reich D.L., Charney D.S. Riluzole

for Relapse Prevention Following Intravenous Ketamine in TreatmentCresistant Depression: A Pilot Randomized, PlaceboCControlled Continuation Trial // Int J NeuropsychopharmaC col. – 2010. – Vol. 13. – P. 71–82.

  1. Montgomery A, Asberg M. A New Depression Scale Designed to be Sensitive to

Change // Br J Psychiatry. – 1979. – Vol. 134. – P. 382–389.

  1. Morgan J.A., Muetzelfeldt L., Curran H.V. Consequences of chronic ketamine selfCAdminC istration upon Neurocognitive Function and Psychological Wellbeing: A 1Cyear Longitudinal Study // Addiction. – 2010. – Vol. 105. – P. 121–133.
  2. Moukaddam N.J., Hirschfeld R.M.A. Intravenous Antidepressants: A review // Depress

Anxiety. – 2004. – Vol. 19. – P. 1–9.

  1. Murrough W., Collins K.A., Fields J., et al. Regulation of Neural Responses to Emotion Perception by Ketamine in Individuals with TreatmentCresistant Major Depressive DisorC der // Transl Psychiatry. – 2015. – Vol. 5. – P. 509.
  2. Murrough W., Gallo J.M., Collins K.A., Aan het Rot M., Charney D.S. Reply to: DoseC and

Exposure Response to Ketamine in Depression // Biol Psychiatry. – 2010. – Vol. 70. – P. 11–12.

  1. Murrough J.W., Perez A.M., Mathew S.J., Charney D.S. A Case of Sustained Remission

Following an Acute Course of Ketamine in TreatmentCresistant Depression // J Clin PsyC chiatry. – 2011. – Vol. 72. – P. 414–415.

  1. Murrough W., Perez A.M., Pillemer S. et al. Rapid and LongerCterm Antidepressant EfC

fects of Repeated Ketamine Infusions in TreatmentCresistant Major Depression // Biol Psychiatry. – 2012 July 26.

  1. Neir , Singh Ajit S. The Role of the Glutamatergic System in Posttraumatic Stress DisorC

der // CNS Spectr. – 2008. – Vol. 13, No. 7. – P. 585–591.

  1. Newcomer J.W., Farber N.B., JevtovicCTodorovic V., Selke G., Melson A.K., Hershey T. et al. KetamineCinduced NMDA Receptor Hypofunction as a Model of Memory Impairment and Psychosis // – 1999. – Vol. 20. – P. 106–118.
  2. Okamoto , Nakai T., Sakamoto K., Nagafusa Y., Higuchi T., Nishikawa T. Rapid AntideC

pressant Effect of Ketamine Anesthesia During Electroconvulsive Therapy of TreatmentC resistant Depression: Comparing Ketamine and Propofol Anesthesia // J ECT. – 2010. – Vol. 26. – P. 223–227.

  1. Parides K. et. al. Efficacy of Intravenous Ketamine for Treatment of Chronic PosttrauC

matic Stress Disorder a Randomized Clinical Trial // Jama Psychiatry. – April 2014.

  1. Paul , Schaaff N., Padberg F., Moller H.J., Frodl T. Comparison of Racemic Ketamine and Sketamine in TreatmentCresistant Major Depression: Report of Two Cases // World J Biol Psychiatry. – 2009. – Vol. 10. – P. 241–244.
  2. Phelps E., Brutsche N., Moral J.R., Luckenbaugh D.A., Manji H.K., Zarate C.A. Jr. Family

History of Alcohol Dependence and Initial Antidepressant Response to an NCmethylCDC Aspartate Antagonist // Biol Psychiatry. – 2009. – Vol. 65. – P. 181–184.

  1. Pilc , Wieronska J.M., Skolnick P. GlutamatCbased antidepressants: preclinical psychoC

pharmacology // Biol Psychiatry – 2013. – Vol. 73. – P. 1125–1132.

  1. Price B., Nock M.K., Charney D.S., Mathew S.J. Effects of Intravenous Ketamine on Explicit and Implicit Measures of Suicidality in TreatmentCresistant Depression // Biol PsychiaC try. – 2009. – Vol. 66, No. 5. – P. 522–526.
  2. Riaza BermudoCSoriano , PerezCRodriguez M.M., VaqueroCLorenzo C., BacaCGarcia E.

New Perspectives in Glutamate and Anxiety // Pharmacol Biochem Behav. – 2012. – Vol. 100, No. 4. – P. 752–774.

  1. Rodriguez L., Kegeles L.S., Flood P., Simpson H.B. Rapid Resolution of Obsessions After

an Infusion of Intravenous Ketamine in a Patient with TreatmentCresistant ObsessiveC compulsive Disorder // J Clin Psychiatry. – 2011. – Vol. 72. – P. 567–569.

  1. Rodriguez C.L., Kegeles L.S. et. al. Randomized Controlled Crossover Trial of Ketamine

in ObsessiveCcompulsive Disorder: ProofCofCconcept // Neuropsychopharmacology. – 2013. – Vol. 38. – P. 2475–2483.

  1. Sanacora , Kendell S.F., Levin Y., Simen A.A., Fenton L.R., Coric V. et al. Preliminary

Evidence of Riluzole Efficacy in AntidepressantCtreated Patients with Residual Depressive Symptoms // Biol Psychiatry. – 2007. – Vol. 61. – P. 822–825.

  1. Steru L., Chermat R., Thierry , Simon P. The Tail Suspension Test: A New Method for

Screening Antidepressants in Mice // Psychopharmacology (Berl). – 1985. – Vol. 85. – P. 367–370.

  1. Trullas R., Skolnick P. Functional Antagonists at the NMDA Receptor Complex Exhibit AntiC

depressant Actions // Eur J Pharmacol. – 1990. – Vol. 185. – P. 1–10.

  1. Valentine G.W., Mason G.F., Gomez R., Fasula M., Watzl J., Pittman B. et al. The AntiC depressant Effect of Ketamine is not Associated with Changes in Occipital Amino Acid Neurotransmitter Content as Measured by [(1)H]CMRS // Psychiatry Res NeuroimagC ing. – – Vol. 191. – P. 122–127.
  2. Zarate A Jr., Singh J.B., Carlson P.J., Brutsche N.E., Ameli R., Luckenbaugh D.A. et al.

A Randomized Trial of an NCmethylCDCaspartate Antagonist in TreatmentCresistant Major Depression // Arch Gen Psychiatry. – 2006. – Vol. 63. – P. 856–864.

  1. Zarate A. Jr., Brutsche N.E., Ibrahim L. et al. Replication of Ketamine’s Antidepressant

Efficacy in Bipolar Depression: A Randomized Controlled AddCon Trial // Biol Psychiatry. – 2012.–Vol. 71, No. 11. – P. 939–946.

  1. Zarate A. Jr., Payne J.L., Quiroz J., Sporn J., Denicoff K.K., Luckenbaugh D. et al. An

OpenClabel Trial of Riluzole in Patients with TreatmentCresistant Major Depression // Am J Psychiatry. – 2004. – Vol. 161. – P. 171–174.

  1. Zarate A. Jr., Quiroz J.A, Singh J.B., Denicoff K.D., De Jesus G., Luckenbaugh D.A. et al. An

Open Label Trial of the GlutamateCmodulating Agent Riluzole in Combination with Lithium for the Treatment of Bipolar Depression // Biol Psychiatry. – 2005. – Vol. 57. – P. 430–432.m for the Treatment of Bipolar Depression // Biol Psychiatry. – 2005. – Vol. 57. – P. 430–432.

Источник

Киевский центр Экспио — первое и единственное лечебное учреждение, проводящее кетаминовую терапию в Украине.